Potenciación a largo plazo
La potenciación a largo plazo (long-term potentiation o LTP) es un
incremento persistente en la fuerza de la sinapsis que sigue a una
estimulación de elevada frecuencia de una sinapsis química. Los estudios
sobre LTP siempre se han llevado a cabo sobre rodajas del hipocampo,
un órgano importante en el aprendizaje y la memoria. En estos estudios,
los registros eléctricos están generados en células y son registrados
en una gráfica como la de la imagen. Esta gráfica compara la respuesta a
los estímulos en sinapsis que han sufrido LTP con las que no lo han
hecho. Las que lo han sufrido tienden a tener respuestas eléctricas más
fuertes a estímulos que otras sinapsis. El término potenciación a largo plazo viene del hecho de que este incremento en la "fuerza sináptica" o potenciación dura mucho más tiempo en comparación con otros procesos que afectan a la fuerza sináptica.1
incremento persistente en la fuerza de la sinapsis que sigue a una
estimulación de elevada frecuencia de una sinapsis química. Los estudios
sobre LTP siempre se han llevado a cabo sobre rodajas del hipocampo,
un órgano importante en el aprendizaje y la memoria. En estos estudios,
los registros eléctricos están generados en células y son registrados
en una gráfica como la de la imagen. Esta gráfica compara la respuesta a
los estímulos en sinapsis que han sufrido LTP con las que no lo han
hecho. Las que lo han sufrido tienden a tener respuestas eléctricas más
fuertes a estímulos que otras sinapsis. El término potenciación a largo plazo viene del hecho de que este incremento en la "fuerza sináptica" o potenciación dura mucho más tiempo en comparación con otros procesos que afectan a la fuerza sináptica.1
La LTP comparte muchos rasgos con la memoria a largo plazo,
haciéndola un atractivo candidato para un mecanismo celular del
aprendizaje. Por ejemplo, la LTP y la memoria a largo plazo se
desencadenan rápidamente, dependiendo cada una de ellas en la síntesis de nuevas proteínas, teniendo ambas propiedades de asociatividad, y pudiendo ambas durar muchos meses.2 La LTP puede explicar muchos tipos de aprendizaje, desde el relativamente sencillo condicionamiento clásico presente en todos los animales, a la cognición, una forma de conducta más compleja y de alto nivel que se observa en humanos.2
A nivel celular, la LTP estimula la transmisión sináptica.
Mejora la capacidad de dos neuronas, una presináptica y otra
postsináptica de comunicarse entre ambas a través de la sinapsis. El
mecanismo molecular preciso de esta intensificación de la transmisión
aún no ha sido establecido completamente, en parte porque el LTP está
dirigido por múltiples mecanismos que varían entre especies y región
cerebral. En la forma mejor comprendida de LTP, la intensificación de la
comunicación se lleva a cabo predominantemente mediante la mejora de la
sensitividad celular postsináptica a señales recibidas por la célula
presináptica.4 Estas señales, en forma de moléculas neurotransmisoras
son recibidas por receptores neurotransmisores presentes en la
superficie de la célula postsináptica. La LTP mejora la sensibilidad de
la célula postsináptica al neurotransmisor en gran parte por el
incremento de la actividad de los receptores existentes y por el
incremento del número de receptores en la superficie celular
postsináptica.4
La LTP fue descubierta en el hipocampo de conejo por Terje Lømo en 1966
y ha sido un tema popular de investigación desde entonces. Muchos
estudios modernos sobre la LTP buscan mejorar la comprensión de su
biología básica, mientras que otros persiguen establecer una conexión
causal entre la LTP y el aprendizaje conductual. Otros todavía intentan
desarrollar métodos, farmacológicos o de otro tipo, de estimular la LTP
para que mejore el aprendizaje y la memoria. La LTP también está sujeta a
investigación clínica, por ejemplo en las áreas relacionadas con la enfermedad de Alzheimer y la medicina de la adicción.
Índice
Historia
Teorías tempranas de aprendizaje
Al final del siglo XIX, los científicos reconocieron de forma generalque el número de neuronas en el cerebro adulto (aproximadamente 86.000
millones) no se incrementaba significativamente con la edad, lo que le
daba a los neurobiólogos una buena razón para creer que las memorias no
eran, por lo general, el resultado de la producción de nuevas neuronas.
Con la aceptación de este concepto vino la necesidad de explicar como
las memorias podrían formarse en ausencia de nuevas neuronas.
El neuroanatomista español Santiago Ramón y Cajal fue uno de los
primeros en sugerir un mecanismo de aprendizaje que no requería la
formación de neuronas. En su Lectura Crooniana de 1894, propuso que las
memorias pordrían ser formadas por el fortalecimiento de las conexiones
entre las neuronas existentes para mejorar la efectividad de su
comunicación. La teoría Hebbiana, introducida por Donald Hebb en 1949,
se hizo eco de las ideas de Ramón y Cajal, proponiendo que las células
podrían generar nuevas conexiones o sufrir cambios metabólicos que
potencien su habilidad para comunicarse:
- Supongamos que la persistencia de una actividad repetitiva (o "señal") tiende a inducir cambios celulares duraderos que promueven su estabilidad... Cuando un axón de la célula A está lo suficientemente cerca de la célula B como para excitarla y repetidamente o persistentemente participa en su activación, algunos procesos de crecimiento o cambios metabólicos tienen lugar en una o ambas células de manera que tanto la eficiencia de la célula A, como la capacidad de excitación de la célula B son aumentadas.
establecidas, en su tiempo fueron premonitorias: los neurocientíficos y
psicólogos de finales del siglo XIX y comienzos del siglo XX no estaban
equipados con las técnicas neurofisiológicas necesarias para elucidar
las bases biológicas del aprendizaje en animales. Estas habilidades
llegaron en la segunda mitad del siglo XX, aproximadamente en el mismo
momento en el que se descubría la potenciación a largo plazo.
Descubrimiento
La LTP fue observada inicialmente por Terje Lømo en 1966 en Oslo,Noruega, en el laboratorio de Per Andersen. Allí, Lømo condujo una serie
de experimentos neurofisiológicos en conejos anestesiados para explorar
el rol del hipocampo en la memoria a corto plazo.
Los experimentos de Lømo se focalizaron en las conexiones, o sinápsis, desde la vía perforante
hacia el giro dentado. Estos experimentos fueron llevados a cabo por la
estimulación de las fibras presinápticas de la vía perforante y la
detección de la respuesta de una colección de células postsinapticas del
giro dentado. Como era esperado, un pulso simple de estimulación
eléctrica a las fibras de la vía perforante causó un potencial
postsináptico excitatorio (EPSP, del inglés "Excitatory PostSynaptic
Potential) en células del giro dentado. Lo que Lømo inesperadamente
observó fue que la respuesta de la célula postsináptica a este estímulo
de pulso simple podía ser potenciada por un largo período de tiempo si
primero entregaba un tren de estímulos de alta frecuencia a la fibra
presináptica. Cuando tal tren de estímulos era aplicado, el subsecuente
estímulo de pulso simple disparaba EPSPs más fuertes y prolongados en la
población de células postsinápticas. Este fenómeno, por el que un
estímulo de alta frecuencia podía producir un potenciamiento de larga
vida en la respuesta de la célula postsináptica al subsecuente estímulo
de pulso simple, fue inicialmente llamado "potenciacion de larga
duración" (en inglés, "long-lasting potentiation").
Timothy Bliss, que se unió al laboratorio de Andersen en 1968,
colaboró con Lømo y en 1973 los dos publicaron la primera
caracterización de la potenciación de larga duración en el hipocampo de
conejo. Bliss y Tony Gardner-Medwin publicaron un trabajo similar de
potenciación de larga duración en el animal despierto que aparecía en el
mismo tema del trabajo de Bliss y Lømo. En 1975, Douglas y Goddard
propusieron la "potenciación a largo plazo" como nuevo nombre para el
fenómeno de potenciación de larga duración. Anderser sugirió que los
autores eligieron potenciacion a largo plazo tal vez por su acrónimo
fácilmente pronunciable, "LTP".
Tipos
Desde su descubrimiento original en el hipocampo de conejo, la LTP ha
sido observada en una gran variedad de otras estructuras neurales,
incluyendo la corteza cerebral, el cerebelo, la amigdala y muchas otras.
Robert Malenka, sugirió que LTP podría incluso ocurrir en todas las
sinápsis excitatorias en el cerebro mamífero.
Diferentes áreas del cerebro exhiben diferentes formas de LTP. El
tipo específico de LTP exhibido entre neuronas depende de un número de
factores. Uno de estos factores es la edad del organismo cuando la LTP
es observada. Por ejemplo, los mecanismos moleculares de LTP en el
hipocampo inmaduro difiere de aquellos mecanismos que subyacen en la LTP
del hipocampo adulto. Las vías de señalización usadas por una célula en
particular también contribuyen al tipo específico de LTP presente. Por
ejemplo, algunos tipos de LTP hipocampal dependen del receptor NMDA,
otros pueden depender del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR),
mientras que otros dependen de otra molécula en conjunto. La variedad de
vías de comunicación que contribuyen a la LTP y la amplia distribución
de estas vías en el cerebro son razones por las que el tipo de LTP
exhibido entre neuronas depende en parte a la localización anatómica en
la que la LTP es observada. Por ejemplo, la LTP en la vía colateral de
Schaffer del hipocampo depende de los receptores NMDA, mientras que la
LTP en la vía de las fibras musgosas ("mossy fibers") es independiente
de este receptor.
La actividad pre y postsináptica requerida para inducir LTP es otro
criterio por el cual LTP es clasificado. Ampliamente, esto permite la
clasificación de la LTP en mecanismos Hebbianos, no Hebbianos, y
anti-Hebbianos. La LTP Hebbiana (toma prestado su nombre del postulado
de Hebb)requiere la despolarización simultánea pre y postsináptica para
su inducción. Este tipo de LTP se resume con la frase "células que
disparan juntas, permanecerán conectadas" (cabe destacar que esta frase
proviene del inglés "cells that fire together, wire together", cuya
traducción correcta al español carece de sentido). La LTP no Hebbiana es
un tipo de LTP que no requiere tal despolarización simultánea de las
células pre y postsináptica; un ejemplo de esto ocurre en la vía
hipocampal de las "mossy fibers". Un caso especial de LTP no Hebbiana,
la LTP anti-Hebbiana, explícitamente requiere la simultaneidad de dos
procesos para su inducción: por un lado requiere la despolarización
presináptica y por otro lado la hiper polarización postsináptica.
Debido a su organización predecible y LTP fácilmente inducible, la
región CA1 del hipocampo se convertido en el sitio prototípico de
estudio de LTP en mamíferos. En particular, la LTP dependiente del
receptor NMDA en el CA1 adulto es el tipo más estudiado de LTP, y es
además el centro de este artículo.
Propiedades
La LTP dependiente del receptor de NMDA exhibe varias propiedades, incluyendo especificidad de aferencias (inputs), asociatividad, cooperatividad, y persistencia.Especificidad de aferencias Una vez inducida, la LTP en una
sinápsis no se propaga a otras sinápsis; más bien la LTP es específica
de la aferencia. La potenciación a largo plazo es solo propagada a otras
sinapsis de acuerdo a las reglas de asociatividad y cooperatividad. Sin
embargo, la especificidad de aferencia de la LTP puede no ser completa a
distancias cortas.
Asociatividad La asociatividad se refiere a la observación de
que cuando una estimulación débil de una vía simple es insuficiente para
la inducción de una LTP, la estimulación fuerte y simultánea de otra
vía inducirá LTP en ambas.
Cooperatividad La LTP puede ser inducida ya sea por una
estimulación tetánica fuerte de una vía simple a una sinápsis, o
cooperativamente a través de la estimulación débil de varias. Cuando una
vía en una sinápsis es estimulada débilmente, produce una
despolarización postsináptica insuficiente para inducir LTP. En
contraste, cuando un estímulo débil es aplicado a varias vías que
convergen en una zona simple de membrana postsináptica, la
depolarización postsináptica individual generada puede colectivamente
depolarizar la célula postsináptica lo suficiente como para inducir LTP
coopertivamente. El etiquetado sináptico, discutido después puede ser un
mecanísmo común sobre el que yacen la asociatividad y cooperatividad.
Bruce McNaughton argumenta que cualquier diferencia entre asociatividad y
cooperatividad es estrictamente semantica.
Persistencia La LTP es persistente, durando desde varios
minutos a meses, siendo esta persistencia la que separa la LTP de otras
formas de plasticidad sináptica.
Mecanismo
La potenciación a largo plazo ocurre a través de una variedad de
mecanismos en todo el sistema nervioso; ningún mecanismo simple une
todos los tipos de LTP. Sin embargo, para el propósito de su estudio, la
LTP comúnmente se divide en tres fases que ocurren secuencialmente:
potenciación a corto plazo, LTP temprana, y LTP tardía. Poco se sabe
acerca de los mecanismos de potenciación a corto plazo, por lo que no
será discutida aquí.
Cada fase de la LTP está gobernada por un set de mediadores, es decir
pequeñas moléculas que dictan los eventos de cada fase. Estas moléculas
incluyen receptores proteicos que responden a eventos afuera de la
célula, enzimas que llevan a cabo las reacciones químicas dentro de la
célula, y moléculas de señalización que permiten la progresión de una
fase a la siguiente. Además de estos mediadores, hay también moléculas
moduladoras, descritas luego, que interactúan con mediadores para
alterar finamente la LTP generada en última instancia.
Las fases temprana (E-LTP, del inglés "early-LTP") y tardía (L-LTP,
del inglés "late-LTP") de la LTP están caracterizadas por una seria de
tres eventos: inducción, mantenimiento, y expresión. La inducción es el
proceso por el que una señal de vida corta dispara el comienzo de la
LTP. El mantenimiento corresponde a los cambios bioquímicos persistentes
que ocurren en respuesta a la inducción de dicha fase. La expresión
implica los cambios celulares que resultan de la activación de la señal
de mantenimiento. De esta manera, los mecanismos de la LTP pueden ser
discutidos en términos de los mediadores que subyacen a la inducción, el
mantenimiento, y la expresión de la E-LTP y la L-LTP.
Fase temprana
Inducción
La inducción de LTP temprana (E-LTP, por el inglés "Early Long TermPotentiation") ocurre cuando la concentración de calcio dentro de la
célula postsináptica excede el umbral crítico. En algunos tipos de LTP,
el flujo de calcio hacia el interior de la célula requiere del receptor
NMDA, por lo que a estos tipos de LTP se los considera
NMDA-dependientes. La LTP NMDA-dependiente puede ser inducida
experimentalmente aplicando trenes de alta frecuencia de estímulo a las
conexiones entre dos neuronas. Un entendimiento de transmisión sináptica
normal ilustra como esta estimulación tetánica puede inducir E-LTP.
Las sinapsis químicas son conexiones funcionales entre neuronas a
través de todo el sistema nervioso. En una sinapsis típica, la
información pasa de la primera neurona (presináptica) a la segunda
neurona (postsináptica) a través de un proceso de transmisión sináptica.
Mediante manipulación experimental, un estimulo no tetánico puede ser
aplicado a la célula presináptica, causando que libere un
neurotransmisor (típicamente glutamato) en la membrana de la célula
postsináptica. Ahí, el glutamato se una a los receptores AMPA (AMPARs)
incrustados en la membrana postsináptica. El receptor AMPA es uno de los
principales receptores excitatorios en el cerebro, y es responsable de
la mayoría de su actividad excitatoria rápida, momento a momento. La
unión del glutamato al AMPAR dispara el influjo de iones sodio cargados
positivamente a la célula postináptica, causando una despolarización de
vida corta llamada potencial postsináptico excitatorio (EPSP).
Potenciación a largo plazo de la sinapsis del hipocampo
La mayoría de los experimentos sobre el mecanismo de la PLP serealizan actualmente con las sinapsis de la colateral de Schaffer y las
neuronas piramidales de CA1.5
La PLP de la sinápsis de la colateral de Schaffer muestra varias
propiedades que la convierte en un mecanismo neural atractivo para el
almacenamiento de información. Primero, la PLP es dependiente del
estado: el estado del potencial de membrana de la célula postsináptica
determina si se desarrolla la PLP o no. Si se aparea un estímulo único
en las colaterales de Schaffer ( lo que normalmente no produciría PLP)
con una despolarización fuerte de la célula CA1 postsináptica, las
sinápsis de las colaterales de Schaffer activadas se potencian a largo
plazo. El aumento solo se produce si las actividades apareadas de las
células presinápticas y postsinápticas están estrechamente ligadas en el
tiempo, de modo que la despolarización postsináptica fuerte se desarrolla dentro de unos 100 ms de la liberación presináptica del transmisor.6
La PLP también muestra la propiedad de la especificidad de las
aferencias, esto es que la estimulación tetánica causa una modificación
en las sinápsis estimuladas, de forma que estas son más eficaces. Otras
aferencias sinápticas en la misma neurona que no recibieron estimulación
tetánica no mostraran PLP.7
Una última propiedad importante de la PLP es la asociatividad, la
estimulación débil de una vía por sí sola no desencadenaría la PLP. Sin
embargo si se activa débilmente una vía al mismo tiempo que se activa
con firmeza otra vecina, ambas se potencian a largo plazo.8
Mecanismos moleculares de la potenciación a largo plazo en el hipocampo
Mecanismos que subyacen a la potenciación a largo plazo.
cuatro factores postsinápticos: despolarización postsináptica,
activación de receptores NMDA, entrada de Ca2+ y activación por el Ca2+ de varios sistemas de segundos mensajeros en la célula postsináptica.9
Recientes estudios permitieron aclarar los mecanismos responsables de
la expresión de la PLP, o sea, de qué modo ésta hace que las sinapsis
estén fortalecidas durante periodos prolongados. La explicación más
probable es que la PLP se origina en cambios en la sensibilidad de la
célula postsináptica al glutamato, las sinápsis excitadoras pueden
regular dinámicamente sus receptores glutamatérgicos postsinápticos e
incluso pueden agregar receptores AMPA
nuevos a sinápsis “silenciosas” que no tenían receptores AMPA con
anterioridad. Al parecer la expresión o el mantenimiento de la PLP se
debe a esta inserción de receptores AMPA en la membrana postsináptica.10
La inducción de PLP sólo requiere fenómenos en la célula postsináptica,
mientras que la expresión de la PLP se debe en parte a un fenómeno
posterior en la célula presináptica (el aumento de la liberación de
transmisor), de alguna manera de célula presináptica tiene que ser
informada de que se ha inducido un PLP. Actualmente existen indicios de
que o bien el calcio o bien algún segundo mensajero activado por el
calcio, determina que la célula postsináptica libere uno o más
mensajeros retrógrados de sus espinas dendríticas activas. Experimentos
recientes proponen al óxido nítrico (NO) como posible mensajero retrogrado involucrado en la PLP.
Referencias
- Purves, Augustine, Fitzpatrick, Hall, LaMantia, Williams: Neurociencia.pp663.
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